MET异常概述

• 基因基础：MET为NSCLC主要驱动基因，位于7号染色体，异常可激活下游通路驱动肿瘤发生发展
• 异常类型
  • METex14跳跃突变：中国NSCLC人群检出率0.9%-2.0%，好发于老年患者，肺肉瘤样癌发生率可达13%-22%，化疗、免疫治疗获益有限，预后较差
  • MET扩增：总发生率10%-26%，可作为独立驱动因素，也可作为EGFR-TKIs、ALK-TKIs耐药机制，三代EGFR-TKI奥希替尼一线耐药后发生率达30.9%
  • MET蛋白过表达：中国NSCLC人群发生率17.5%-63.7%，EGFR野生型患者发生率更高，肺腺癌可达65%
  • MET基因融合：整体发生率低，KIF5B-MET为最常见亚型
  • MET活化突变：包括胞外结构域、近膜结构域等位点突变，可异常激活MET通路

MET异常检测

• 检测推荐
  • 初诊所有病理类型晚期NSCLC患者：常规检测METex14跳跃突变、MET基因扩增、MET蛋白过表达
  • EGFR-TKIs耐药后NSCLC患者：常规检测MET基因扩增、MET蛋白过表达
• 检测方法
  • METex14跳跃突变：可选择RT-qPCR、DNA NGS或RNA NGS，必要时相互验证补充
  • MET基因扩增：FISH为金标准，推荐采用MET/CEP7比值判定；DNA NGS与FISH一致性较好，建议报告校正后的肿瘤细胞内MET拷贝数
  • MET蛋白过表达：推荐IHC检测，参考临床评分标准，综合染色强度与肿瘤细胞阳性比例判读，建议采用循证证据充足的检测平台与试剂

METex14跳跃突变的局部晚期/转移性NSCLC治疗

• 获批药物：赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼、卡马替尼均已获NMPA批准用于该类患者治疗
• 药物疗效
  • 赛沃替尼：初治ORR 62.1%，中位PFS 13.7个月，中位OS 28.3个月；经治ORR 39.2%，中位PFS 11.0个月，中位OS 25.3个月
  • 谷美替尼：总体ORR 66%，初治ORR 71%，经治ORR 60%；基线脑转移患者ORR 85%，颅内靶病灶患者颅内ORR 100%
  • 伯瑞替尼：总体ORR 75.0%，初治ORR 77.1%，经治ORR 70.6%；伴MET扩增或脑转移者ORR 100%
  • 特泊替尼：总体人群ORR 51.4%，中位DoR 18.0个月
  • 卡马替尼：初治ORR 68%，经治ORR 44%
  • 埃万妥单抗（EGFR/MET双抗）：未接受过MET-TKIs患者ORR 46%，接受过MET-TKIs患者ORR 19%
• 常见不良反应
  • 赛沃替尼：外周水肿、恶心、低白蛋白血症、肝酶升高、呕吐等
  • 谷美替尼：外周水肿、头痛、恶心、ALT升高等
  • 伯瑞替尼：外周水肿、低白蛋白血症、贫血
  • 特泊替尼：外周水肿、低白蛋白血症、恶心、血肌酐升高等
  • 卡马替尼：外周水肿、恶心、血肌酐升高、疲乏等
• 专家共识：该类患者可使用赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼或卡马替尼治疗

MET扩增阳性的晚期NSCLC治疗

• 获批药物：伯瑞替尼已获NMPA附条件批准用于该类患者治疗
• 药物疗效
  • 伯瑞替尼：全组ORR 48.8%，初治ORR 51.8%，经治ORR 43.3%，中位PFS 7.4个月
  • 卡马替尼：MET GCN≥10高扩增患者中，初治ORR 40%，经治ORR 29%
  • 特泊替尼：全组ORR 41.7%，一线治疗ORR 71.4%
  • 克唑替尼：原发MET扩增（GCN≥6）患者ORR 16%，中位PFS 3.2个月
• 专家共识：该类患者可使用伯瑞替尼、卡马替尼、特泊替尼或克唑替尼治疗

EGFR-TKIs耐药后MET扩增阳性的晚期NSCLC治疗

• 治疗策略：EGFR-TKIs联合MET-TKIs为主要耐药克服方案，此类患者单纯化疗、免疫治疗获益有限
• 联合方案疗效
  • 赛沃替尼+奥希替尼：对比化疗，ORR 58% vs 34%，中位PFS 8.2个月 vs 4.5个月，已获NMPA批准该适应症
  • 谷美替尼+奥希替尼：全组ORR 60%，中位PFS 6.9个月，中位OS 16.9个月
  • 特泊替尼+吉非替尼：对比化疗，中位PFS 16.6个月 vs 4.2个月，中位OS 37.3个月 vs 13.1个月
  • 特泊替尼+奥希替尼：一线奥希替尼进展后患者ORR 50%
  • 卡马替尼+吉非替尼：高MET扩增（GCN≥6）亚组ORR 47%
  • 伯瑞替尼+安达艾替尼：全组ORR 50.0%，中位PFS 9.9个月
• 专家共识：该类患者可使用奥希替尼联合赛沃替尼，或EGFR-TKIs联合谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼、卡马替尼治疗

EGFR-TKIs耐药后MET蛋白过表达NSCLC的治疗

• 适用人群：EGFR-TKIs耐药后IHC≥50%肿瘤细胞强着色（3+）的晚期NSCLC患者
• 治疗方案
  • 奥希替尼联合赛沃替尼
  • EGFR-TKIs联合谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼、卡马替尼
• 其他研究进展
  • Teliso-V联合厄洛替尼在经治c-Met阳性患者中，MET高表达（H评分≥225）者ORR达52.6%
  • 埃万妥单抗联合兰泽替尼用于奥希替尼耐药、EGFR/MET H评分≥400患者，10例中9例获PR

驱动基因阴性MET蛋白过表达NSCLC的治疗

• 适用人群：既往经治、IHC≥50%肿瘤细胞强着色（3+）的患者
• 治疗方案
  • 谷美替尼单药
  • 谷美替尼联合化疗
  • 伯瑞替尼单药
• 其他研究进展
  • Teliso-V单药二线治疗EGFR野生型c-MET高表达（IHC≥50%肿瘤细胞3+）非鳞NSCLC，ORR为34.6%，已获美国FDA加速批准，暂未在中国获批

MET-TKIs的临床合理用药

• 常见不良反应及管理
  • 外周水肿：发生率40%-70%，轻中度可限盐、抬高患肢，必要时短期用利尿剂
  • 肝毒性：用药后2-8周多见，初期每2-4周监测肝功能，胆红素≥2级或ALT/AST≥3级时暂停给药
  • 胃肠道反应：轻中度可对症用止吐、止泻药
  • 间质性肺炎：一旦出现相关症状立即停药，确诊后用糖皮质激素治疗
  • QT间期延长：用药前及治疗期间定期查心电图，QTc>500ms或较基线延长>60ms时减量或停药
• 特殊人群用药
  • 肝肾功能不全患者：优先选择肝肾不良反应低、有明确人群研究数据的药物，治疗期间加强肝肾功能指标监测
  • 心脏基础疾病患者：治疗前评估心功能，优先选心脏毒性低的药物，治疗期间定期复查心电图
  • 合并用药管理：避免与CYP3A4强效抑制剂/诱导剂联用，处方前审查用药清单，存在相互作用时调整剂量或更换药物
• 核心原则：综合评估患者基础疾病及合并用药情况，进行个体化管理

未来研究方向

• MET扩增/过表达判读
  • 推动检测方法判读阈值标准化，建立多维度生物标志物评估体系
  • 探索ctDNA液体活检用于MET扩增状态动态监测
• MET扩增NSCLC治疗
  • 基于扩增水平开展分层治疗，探索MET-TKIs与其他靶向药物联合方案
• MET蛋白过表达治疗
  • 积累ADC类药物的循证证据，明确临床应用定位，优化MET IHC判读标准
• MET融合治疗
  • 探索不同融合亚型的疗效差异，研发针对耐药突变的新型MET-TKIs及联合方案
• MET异常其他类型
  • 探索MET TKD突变、激酶结构域复制等特殊变异的有效治疗策略
• 靶向治疗进展后管理
  • 明确I/II型MET-TKIs切换、ADC类药物在耐药患者中的应用价值，探索旁路耐药的治疗方案
• 可手术患者围手术期治疗
  • 开展前瞻性研究验证MET-TKIs在新辅助、辅助治疗中的有效性与安全性

总结

• MET异常是NSCLC常见驱动基因变异，中国已批准MET-TKIs用于METex14跳跃突变、MET扩增阳性晚期患者
• 临床诊疗需结合患者个体情况制定治疗方案